Projets de recherche sélectionnés par le FNRS
6 projets du GIGA viennent d'être sélectionnés par le FNRS. Félicitations aux porteurs des projets !
La subversion des mécanismes de contrôle de la stabilité des ARNm par un facteur de transcription oncogénique identifie de nouvelles pistes thérapeutiques dans le sarcome d'Ewing
Les sarcomes d'Ewing sont des cancers pédiatriques à faible taux de survie, en partie à cause de leur potentiel métastatique élevé et du manque d'options thérapeutiques spécifiques. Ces cancers sont caractérisés par des translocations chromosomiques produisant des protéines de fusion oncogéniques et qui sont souvent la seule modification génétique détectée. Ces fusions sont des drivers clés du sarcome d'Ewing et sont essentielles pour la croissance et la survie des cellules cancéreuses. Bien que leur importance dans le sarcome d’Ewing soit bien établie, les fonctions oncogéniques de ces fusions demeurent mal comprises. A ce jour, les fusions prototypiques du sarcome d'Ewing sont considérées et étudiées exclusivement comme des facteurs de transcription aberrants. Dans ce projet, nous proposons de tester l'hypothèse qu'en plus de leur fonction de régulation de la transcription, les fusions du sarcome d'Ewing dévoient les mécanismes de dégradation de l'ARNm, afin d'imposer un paysage transcriptomique spécifique, contribuant à l'initiation et la progression de la maladie. Nous testerons également la possibilité que cette nouvelle fonction puisse ouvrir des voies thérapeutiques inédites pour cette famille de cancers rares et encore redoutés.
ROAGE : inférence des dynamiques historiques de consanguinité dans les populations animales à l’aide d’une estimation améliorée de l’âge des segments homozygotes-par-descendance
Les segments homozygotes-par-descendance (HPD) correspondent à des segments d’ADN hérités d’un ancêtre commun par deux chemins et résultent de la consanguinité. Ils apparaissent comme de longues séries de génotypes homozygotes appelés ROH. Ceux-ci sont très utilisés dans de nombreuses applications en génomiques animales comme l’estimation du coefficient de consanguinité et de la diversité génétique, et l’étude de la dépression de consanguinité, de la sélection et de la taille efficace de la population (Ne). La longueur des ROH est fonction du nombre de générations jusqu’à l’ancêtre commun et indique l’âge de la consanguinité. Elle peut par exemple être utilisée pour estimer les Ne historiques. La précision d’une telle approche reste néanmoins peu évaluée. Nous avons montré récemment que ZooRoH, un modèle que nous avons développé, est plus efficace pour déterminer l’âge des classes HPD associées à la consanguinité. Des comparaisons avec les méthodes de pointe sont également nécessaires dans le cadre de l’estimation de Ne. Dans ce projet, nous allons utiliser des simulations pour évaluer la précision de ZooRoH et des approches ROH pour l’estimation de l’âge des segments. Nous allons ensuite améliorer le modèle de ZooRoH et mettre au point une méthode dite de calcul Bayésien approchée pour estimer plus précisément Ne à partir de ROH. Ces nouvelles approches seront évaluées avec des données simulées et sur des données réelles de populations dont l’histoire est bien connue, y compris des données génomiques temporelles. Nous terminerons en définissant des nouveaux paramètres dérivés de la distribution des segments HPD pour caractériser les dynamiques de consanguinité, et en utilisant ZooRoH sur un grand nombre de populations. Les paramètres estimés seront alors utilisés pour grouper les populations dans des classes représentatives des principales trajectoires démographiques. Cette approche pourra être utilisée pour classer de nouvelles populations de statut inconnu
Etude des mécanismes de la migration neuronale à travers les espèces
La morphogenèse du cortex cérébral repose sur une chorégraphie de cellules neurales qui migrent dans des régions communes du cerveau antérieur. Le projet NEUREVODEVO s'appuie sur une analyse comparative préliminaire effectuées sur trois espèces de mammifère qui révèle des propriétés migratoires des interneurones corticaux (cINs) qui sont spécifiques aux différentes espèces. Ce projet a pour but de consolider ces observations par microscopie "time lapse". Ces données seront combinées avec celles obtenues par analyse en cellule unique (single cell biology) et les expériences fonctionnelles, et ce afin d'identifier la machinerie moléculaire responsable des différences de migration des cINs des différentes espèces. Nos travaux mettront en lumière de nouveaux mécanismes évo-dévo (biologie évolutive du développement souvent nommée évo-dévo ) qui contrôlent le mouvement cellulaire. De plus, notre analyse permettra de contribuer à la conception de modèles humains robustes pour l'identification de molécules "médicaments" contre les troubles neuro-développementaux associés aux défauts de migration des neurones pour lesquels, selon nos données préliminaires, les modèles murins pourraient ne pas convenir.
Impact de l’insomnie sur la régulation émotionnelle et ses corrélats cérébraux
L'insomnie a attiré une attention croissante en raison de sa prévalence, de son caractère délétère sur la santé mentale et du coût socio-économique associé. Une régulation émotionnelle altérée peut non seulement résulter de l’insomnie, mais constitue potentiellement aussi un facteur de risque pour son développement. Un consensus sur l'altération des circuits cérébraux sous-tendant la régulation émotionnelle dans le contexte de l'insomnie n'est pas encore acquis. En outre, si et comment l’insomnie affecte l'adaptation émotionnelle dépendante du sommeil reste peu explorée. Il a été suggéré que ce trouble affecte certaines caractéristiques du sommeil paradoxal qui apparaît crucial pour la régulation émotionnelle. Ici, nous évaluerons les réponses comportementales et cérébrales aux stimuli émotionnels dans des échantillons homogènes de patients insomniaques. Nous utiliserons l'imagerie par résonance magnétique (IRM) pour explorer les différences dans la connectivité fonctionnelle des réponses cérébrales émotionnelles et l'implication du locus coeruleus (LC), une structure sous-corticale impliquée dans la régulation de l’éveil ainsi que du sommeil paradoxal. Nous évaluerons ensuite l'impact de l’insomnie sur l’adaptation émotionnelle post-sommeil et plus particulièrement le rôle du sommeil paradoxal dans cette réponse. Nous nous attendons à ce que l’insomnie soit liée à une diminution de l'activation cérébrale, à une connectivité fonctionnelle altérée et à une adaptation post-sommeil moins efficace, notamment dans les régions du réseau limbique. Nous émettons enfin l'hypothèse que ces différences sont associées au degré de consolidation du sommeil paradoxal et médiées par l'intégrité structurelle et fonctionnelle du LC. L'étude fournira de nouvelles pistes sur le rôle du sommeil paradoxal dans l'expression de l'insomnie et contribuera à une meilleure compréhension de la régulation émotionnelle en tant que mécanisme sous-jacent à l’insomnie.
Intérêt des Cellules Stromales Mésenchymateuses (CSM) lors de la perfusion normothermique des greffons rénaux prélevés chez des donneurs en arrêt circulatoire
PRS élargi englobant voies et interactions pour une utilité clinique accrue
Un score de risque polygénique (PRS) est un nombre qui résume l'effet estimé de nombreuses variantes génétiques sur le phénotype d'un individu, généralement dérivé des poids d’études d'associations pangénomiques. La mise en œuvre clinique de la PRS peut aider à éclairer les diagnostics ou les choix de traitement. Les scores PRS extrêmes les plus élevés pour certaines maladies peuvent se rapprocher des risques équivalents à ceux incarnés par les facteurs de risque cliniques ou les troubles monogéniques. Cependant, des travaux supplémentaires sont nécessaires pour augmenter le pouvoir discriminant de la PRS dans une population générale, estimer les trajectoires de risque à vie ou identifier une sous-structure à petite échelle dans les populations de patients. Ce projet combine des réseaux d'interaction moléculaire fondés sur la connaissance des maladies avec le dépistage à grande échelle de l'épistasie induit par GWAS pour dériver de nouveaux PRS à voie élargie. Le résultat est un score composite nouvellement développé composé d'informations génétiques unidimensionnelles et bidimensionnelles et d'un protocole d'optimisation en fonction des performances de prédiction et du sous-typage de la maladie. En tant que sous-produit, le projet fournira des informations sur la valeur ajoutée du dépistage de l'épistasie axée sur les voies et sur la gestion des régions à risque génétique complexes.
